Софосбувир 400 мг и ледипасвир 90 мг: инструкция, отзывы и побочные действия

Софосбувир и ледипасвир – лекарственные вещества с противовирусной активностью, применяемые для лечения хронического гепатита С. Средства фармакологически сочетаются друг с другом, поэтому в строго установленной дозировке входят в состав комбинированных препаратов. Применение комбинации софосбувира с ледипасвиром было одобрено в Европе и США в конце 2014 года.

Изначально схему рекомендовали только при 1 и 4 генотипах HCV, основных по частоте диагностирования на территории Европы, включая Россию и другие страны СНГ. Несколько позже подтверждена эффективность комбинации при третьем генотипе, но только в сочетании с рибавирином. Сейчас софосбувир в комбинации с ледипасвиром является средством выбора терапии у пациентов с 5 и 6 разновидностями гепатита С. 

Преимуществом фиксированной комбинации служит отсутствие необходимости применения интерферона. Данное средство часто вызывает осложнения и имеет широкий перечень противопоказаний Подобное сочетание подходит для пациентов с компенсированной формой цирроза, коинфекцией ВИЧ (эти противовирусные вещества совместимы с большинством антиретровирусных медикаментов). Схема софосбувир плюс ледипасвир используется и для лечения гепатита С при рецидиве вируса или отсутствии результата от предшествующей терапии вне зависимости от используемых ранее препаратов. 

Производители

Появлению на фармацевтическом рынке комбинации софосбувира и ледипасвира гепатологи и инфекционисты обязаны специалистам американской корпорации Gilead Sciences. Еще во время разработки оригинального лекарства Совальди в медицинском сообществе возник ряд разногласий из-за слишком высокой стоимости медикамента, что делало его недоступным для многих пациентов. Именно поэтому производитель оригинального препарата практически сразу передал ограниченные права на выпуск и реализацию дженериков на территории развивающихся стран другим фармацевтическим компаниям Индии и Египта. 

Препараты, содержащие софосбувир в фиксированной дозировке с ледипасвиром, перечислены в таблице.

Торговое название	Компания-производитель
Оригинальный препарат
Харвони (Harvoni)	Gilead Sciences (Джилеад), США
Дженерики
Гепцинат ЛП (Hepcinat LP)	Natco Pharma (Натко), Индия
Ледихэб (LediHep)	Zydus Heptiza. На практике, препарат производит индийская компания Хетеро для Зудис (вариант перевода Зидус)
Ледифос (LediFos)	Hetero Healthcare (Хетеро, одна из крупнейших фармацевтических компаний в Индии, в ее состав входит Zydus и ряд других производителей)
Ледикаст (Ledikast Aprazer)	Aprazer (Апрайзер), Индия
Майхеп Лвир (MyHep Lvir)	Mylan (Майлан), Индия
Вирпас (Virpas)	Strides Laboratories (Страйдс), Индия
Виропак Плюс (MPI Viropack Plus)	Marcyrl (Марцирл), Египет
Ресоф Л (Resof L)	Dr. Reddy’s (Доктор Реддис), Индия
Гетерософир Плюс (Heterosofir Plus)	Pharmed Healthcare (Фармед), Египет

Все перечисленные препараты отличаются комбинированным составом и одинаковой дозировкой действующих компонентов. Доза активных веществ, содержащихся в дженериках, как и оказываемый лечебный эффект при вирусном гепатите С (ВГС) такие же, как и при использовании оригинала Harvoni американского производства.

Инструкция по применению

В России комбинация софосбувира и ледипасвира зарегистрирована только под торговым названием Harvoni, производства Gilead, США. Инструкция по применению прилагается к каждой упаковке. Самолечение противопоказано. Ниже приведена подробная инструкция на русском, дающая ответы на самые частые вопросы пациента к врачу.

Форма выпуска

Вне зависимости от производителя, софосбувир в сочетании с ледипасвиром доступен только в виде таблеток. Массовая доля действующих веществ всегда одинакова. 

Описание и состав препарата

Состав препарата представлен двумя ингредиентами – софосбувиром в дозе 400 мг и ледипасвиром в дозировке 90 мг. В качестве вспомогательных компонентов используют соединения Si, Mg, целлюлозу, окиси Fe для придания цвета таблеткам. Перечисленные ингредиенты не оказывают терапевтического действия, но способствуют сохранению качества на протяжении всего срока годности и неизменности предусмотренных производителем фармакокинетических параметров лекарства.

Фармакодинамика

И софосбувир, и ледипасвир относятся к препаратам прямого противовирусного действия нового поколения. Оба компонента воздействуют на репликацию патогена, но на разных этапах этого процесса. Синтетические соединения сначала снижают, а впоследствии полностью останавливают деление вирусной РНК. По химическому строению софосбувир (а точнее, активный метаболит вещества) и ледипасвир схожи с протеинами, которые возбудитель HCV использует для репликации и последующего построения вирионов. 

Компоненты препарата «встраиваются» в нуклеотидную цепочку патогена и таким образом предупреждают дальнейшее распространение вируса. При этом здоровые органеллы гепатоцита и сами клетки печени остаются нетронутыми. 

Комбинация не влияет на продолжительность интервала QT.

Фармакокинетика

Основные фармакологические характеристики противовирусных веществ описаны в таблице.

Абсорбция	Для: софосбувира в неизменном виде – 40–60 минут, метаболита софосбувира 3,5–4,5 часа, ледипасвира – до 5 часов
Распределение	Ледипасвир связывается с протеинами плазмы почти на 100%. Софосбувир (в неизменной форме) – на 68–70%, метаболит – в минимальном количестве
Метаболизм	Биотрансформация ледипасвира осуществляется в печени под влиянием энзимов класса CYP. Софосбувир метаболизируется практически сразу. Образующееся соединение обладает лечебной активностью
Элиминация	Ледипасвир выделяется преимущественно с калом, период полувыведения – почти 2 суток. Софосбувир, как и метаболит, выводится с уриной (в небольшом количестве – с калом и с выдыхаемым углекислым газом). Период полувыведения – 30 минут и сутки соответственно
Фармакологические параметры в отдельных случаях	Пол и раса не влияет на фармакокинетику Возраст не влияет на фармакологические характеристики. В России средство прописывают с 18 лет, за рубежом доказана эффективность и отсутствие рисков у подростков старше 12 лет. Заболевания почек не влияют на фармакокинетику ледипасвира, но влияет на фармакологические параметры софосбувира. Поражения печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику веществ

Действующие вещества

Международные непатентованные названия (МНН) – Ledipasvir и Sofosbuvir. В соответствии с фармацевтической классификацией вещества относятся к ингибиторам неструктурного белка NSB 5 (ледипасвир) и протеазы NSA 3|4 (софосбувир).

Показания к применению

Содержащие вещества препараты применяют для лечения гепатита С всех генотипов (за исключением второго). В соответствии с представленной производителем информацией средство подходит практически для всех категорий пациентов с HCV (за исключением декомпенсированной формы цирроза). Также использование софосбувира в комбинированной схеме с ледипасвиром возможно при терапии вируса после операции по пересадке печени.

Противопоказания

Полная инструкция по приему лекарства акцентирует внимание на следующих противопоказаниях:

• аллергические реакции на софосбувир, ледипасвир или любой из вспомогательных компонентов;
• беременность;
• лактация;
• тяжелые поражения почек;
• возраст до 12 лет (у отечественных инфекционистов другое мнение, с какого возраста применяются таблетки, в России средство назначают с 18 лет);
• декомпенсированная форма цирроза печени (в зарубежных рекомендациях допускается применение средства);
• прием некоторых лекарств, негативно влияющих на фармакокинетику средства. 

Дозировка и как принимать

Для обеспечения максимальной эффективности необходимо строго соблюдать правила, как принимать препарат. Суточная доза – одна таблетка, пьют ее раз в сутки, независимо от еды с интервалом в 24 часа. Длительность терапии составляет 8, 12 или 24 недели. У некоторых пациентов лечить гепатит С приходится с добавлением рибавирина. 

Схема лечения

Особенности применения противовирусных веществ в зависимости от течения болезни описаны в таблице.

Генотипы 1, 4–6 в режиме монотерапии	8 недель без цирроза, первичный эпизод HCV, 12 недель без цирроза, повторная терапия, 24 недели без цирроза, повторное лечение, наличие факторов риска, после трансплантации печени
Разновидности 1, 4–6 в сочетании с рибавирином	12 недель без цирроза, после предшествующего лечения или после трансплантации, 12 недель на фоне цирроза
Генотип 3 с рибавирином	24 недели вне зависимости от анамнеза

Третий генотип патологии многие доктора предпочитают лечить альтернативными лекарствами (велпатасвиром, даклатасвиром). 

Побочные действия

Из побочных эффектов пациенты иногда сталкиваются с:

• головной болью;
• слабостью;
• незначительными расстройствами пищеварения;
• нарушениями сна;
• кожной сыпью и зудом.

Но побочные действия возникают крайне редко, за исключением комбинации веществ с рибавирином.

Совместимость с другими лекарствами

При дополнении курса терапии другими медикаментами обращают внимание, как выводится из организма действующее вещество, как влияет на печень процесс метаболизма, как происходит всасывание из пищеварительного тракта.

Противопоказаны:

• антиконвульсанты;
• противотуберкулезные средства;
• статины;
• некоторые антиретровирусные препараты;
• препараты зверобоя.

С осторожностью прописывают антиаритмики, антациды, ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2-рецепторов. Относительно совместимости с другими лекарствами нужно проконсультироваться с врачом.

Взаимодействие с алкоголем

Употребление спиртных напитков противопоказано. Это же правило соблюдают и для восстановления после лечения до особого указания доктора.

Беременность и лактация

Данных клинических исследований о влиянии софосбувира или ледипасвира на плод не представлено. Однако во избежание осложнений терапия противопоказано. Аналогичной тактики придерживаются и в период лактации. 

Особые указания

Мониторинг ЭКГ требуется при приеме софосбувира/ледипасвира с препаратами, снижающими интенсивность и частоту сердечных сокращений (особенно, с Амиодароном).

Обязательна диета при лечении, которая организуется по столу №5, а при тяжелом состоянии пациента – №5а.

Из-за высокого риска побочки стараются избегать назначения схем с рибавирином (Копегус, Ребетол).

Обязательно прописываются гепатопротекторы при лечении, предпочтение лучше отдавать или комбинированным препаратам или средствам с максимальным содержанием фосфолипидов в одной капсуле. 

Передозировка

Данные о передозировке ограничены. Показана госпитализация. Терапия симптоматическая.

Условия хранения

При комнатной температуре. По истечении срока годности, указанного на упаковке, производитель не гарантирует качество и безопасность. Поэтому остатки препарата утилизируют. 

Прекращение лечения

Происходит после завершения курса лечения, при развитии непереносимости или неудовлетворительных результатах ПЦР. Если виремия сохраняется на высоком уровне на 4 неделе, скорее всего таблетки не помогли. 

Неструктурные аналоги

Аналогами по принципу влияния на репликацию HCV являются:

• софосбувир и велпатасвир;
• софосбувир + даклатасвир;
• софосбувир + симепревир;
• глекапревир + пибрентасвир.

Все препараты, содержащие софосбувира с ледипасвиром эффективны в отношении HCV. Самый лучший аналог назвать сложно. Любой из упомянутых медикаментов продемонстрировал почти 100% положительный результат в клинических исследованиях. Поэтому окончательное решение о подборе схемы лечения принимает врач.

Преимущества курса лечения

При приеме софосбувира одновременно с ледипасвиром крайне редко возникают побочные реакции.

Другими «плюсами» курса лечения служат:

• небольшая продолжительность;
• возможность обойтись без рибавирина и интерферона;
• короткий перечень противопоказаний;
• низкий риск побочных реакций;
• возможность приема двух средств в одной таблетке;
• хорошая переносимость;
• возможность проведения лечения при ВИЧ и циррозе.

В соответствии с международными рекомендациями, это первая комбинация противовирусных средств прямого действия, разрешенная к применению у подростков. До этого лечение проводилось только с применением интерферонов.

Что эффективнее: софосбувир в комбинации с ледипасвиром или с даклатасвиром

Данные клинических исследований демонстрируют практически одинаковые результаты. Но в рекомендациях ВОЗ и FDA 2018 года применение софосбувира и даклатасвира относят к второстепенным схемам лечения гепатита С. Ледипасвир – средство нового поколения, отличающееся лучшей переносимостью и меньшим риском нежелательных реакций. Поэтому многие врачи отдают предпочтение софосбувиру в фиксированной комбинации с ледипасвиром. 

Стоимость и где купить

Оригинальный препарат можно приобрести в аптеке. Ориентировочная цена за упаковку 28 таблеток – 650–700 долларов. Чтобы значительно снизить стоимость полного курса терапии, можно заказать доставку дженериков. Их цена зависит от компании-производителя. В среднем 1 флакон (28 tablets) обойдется в 100–130 долларов за египетские средства и до 200 долларов за индийские. 

Отзывы врачей

Марина Дмитриевна Куракина, гепатолог

Отзывы врачей о комбинации софосбувира с ледипасвиром однозначны. Это один из наиболее эффективных протоколов лечения распространенных генотипов HCV. Отрицательные отзывы я не слышала. Неудачное лечение отмечают менее чем в 1% случаев. 

Отзывы вылечившихся пациентов

Михаил, 36 лет

Подтвердили 1b генотип, доктор порекомендовал софосбувир в комбинации с ледипасвиром. Перед началом терапии долго изучал отзывы вылечившихся пациентов, оценивал шансы. Но начал прием таблеток и не ошибся. Сейчас УВО с нулевой степенью фиброза.

Как определить подлинность

При приобретении таблеток возникает вопрос, как отличить подделку. Оригинальное средство зарегистрировано в РФ, поэтому продается в лицензированных аптеках с обязательным контролем качества. При заказе дженериков, содержащих софосбувир и ледипасвир, из Индии и Египта предварительно следует поинтересоваться, как выглядит оригинальное средство.

Как определить подлинность таблеток: 

• на упаковке должен быть указан штрих-код Индии и стоимость в рупиях;
• надписи на картонной коробке и флаконе должны быть идентичными;
• упаковка должна быть заклеена наклейками с голограммой с наименованием производителя;
• под крышкой флакона должна быть плотная фольгированная защитная мембрана;
• некоторые компании (например, Натко) на упаковку наносят защитный QR-код или шифр, по которому можно проверить подлинность лекарства на сайте.

Обычно пациенты интересуются, какой цвет таблеток у дженериков. Как правило, производители используют в качестве красящих веществ окиси железа (красную или желтую), поэтому таблетки могут быть или желтого, или коричневого цвета.

Клинические испытания эффективности и безопасности

Третья фаза исследования ION продемонстрировала, что 94% пациентов с генотипом 1 HCV после предшествующей терапии достигли отрицательной виремии. При этом установлено, что на фоне цирроза результат выше при 24-недельной терапии, чем после 12 недель прием лекарства. Кроме того, при первичной манифестации и без отягчающих факторов (поражения печени, ВИЧ) для достижения вирусологического ответа вполне достаточно 8 недель. При этом добавление рибавирина увеличивало количество пациентов с побочными действиями, но не влияло на эффективность лечения.

В клиническом исследовании SYNERGY установлено, что при генотипе IV полностью вылечились 95%. При этом препарат принимали все пациенты, включая больных с циррозом и наличием эпизодов терапии HCV в анамнезе. 

В исследовании SOLAR принимали участие пациенты с декомпенсированным циррозом на фоне I или IV разновидности HCV. Лечение по схеме софосбувир/ледипасвир + рибавирин позволило достичь эрадикации вируса у 87–89% больных. После трансплантации печени аналогичный протокол продемонстрировал устойчивый вирусологический ответ в 95% случаев. 

В исследовании ELECTRON доказана эффективность сочетания софосбувира, ледипасвира и рибавирина при третьем генотипе HCV (УВО составлял 100%). При этом без рибавирина данная цифра не превышала 64%. 

Условия продажи в аптеках

Относятся к рецептурным средствам.